Ultimate Alliance 2, Marvel Universe sedang kacau. The Superhuman Registration Act menjadi hukum dan Super Heroes harus terregistrasi sebagai senjata pemusnah massal, dan harus mau diperalat oleh pemerintah resmi. Di saat perang saudara berkecamuk, Iron Man memimpin para superhero yang Pro-Registrasi sedangkan Captain America menjadi pemimpin kelompok Anti-Registrasi. Musuh yang anda hadapi dan misi yang harus anda selesaikan tergantung dari kelompok mana yang anda pilih.